研 究

Research

衛生学

有害環境の健康への影響についての研究を通して衛生学の理想を追求する
顔写真
堀口 兵剛
Hyogo
Horiguchi
教授
担当科目予防医学系講義・実習(第4学年)、衛生・公衆衛生実習(第5学年)、総合講義 公衆衛生学(第6学年)
専門分野重金属の毒性学
キーワードカドミウム、イタイイタイ病、米、腎尿細管障害、腎性貧血、エリスロポエチン、好中球、G-CSF

スタッフ
衛生学
教授:堀口 兵剛
講師:星  佳芳
講師:武藤  剛
講師(出向):岡田 充史(株式会社牧野フライス製作所)
講師(出向):宮島 江里子(独立行政法人地域医療機能推進機構相模野病院)
助教:大森 由紀
教育系技術職員:杉浦 由美子
技術職員(臨時):小熊 悦子
特別研修生:笠井 辰也(日本バイオアッセイ研究センター)
大学院生(博士):小野  晃(古河電池株式会社)

名誉教授:相澤 好治
客員教授:福島 昭治

衛生学とその教育・研究
衛生学とは、人類の未来を考える医学です。

衛生学は「生ヲ衛ル学」、すなわち人の命を守るための学問であり、具体的には人とそれを取り巻く環境を研究し、健康と長寿を保つ方法を明らかにして実践することにより、人類の健全な発展を図るものです。東洋の古典「大学」の八条目に沿って考えますと、科学的根拠に基づいて正しい知識を獲得し(①格物②致知)、それをひとりひとりが日々誠実に実践して心身を健全に保つことにより(③誠意④正心⑤修身)、より良い社会を築くことを目指す(⑥斉家⑦治国⑧平天下)、ということになるかと思います。

そこで、まずは科学的な探求が衛生学の基本となりますが、その方法は実に多岐にわたります。というのも、衛生学とはそもそも「目的の医学」であるからです。従って、衛生学の研究では特定の手段に捕われずに目的に応じて柔軟に様々な手段(実験研究、臨床研究、疫学研究、等)を使い分けます。しかし、肝腎なことはその目的に対して必要な結果が得られるように最適な手段を選ぶということです。すなわち、目的合理主義こそが衛生学研究の神髄であり、これを私は「無形の形」と呼んでいます。

その上で、衛生学は知識を実践します。というより、実践により衛生学の知識は完結します。例えば、適切な食事や運動が健康に良いと知っていても、実践しなければ知らないことと同じです。また、適切な食事や運動により健康改善を成し遂げて初めて知識の意義が理解できます。すなわち、衛生学において知識と実践は表裏一体の関係にあり、両者の双方向性の働き掛けによって衛生学は成立します。この知識と実践の関係を私は衛生学における「知行合一(王陽明)」と考えています。

我が北里大学医学部衛生学は上記のことを日々の教育・研究において実践しています。医学部第4学年の予防医学系教育では環境保健、産業保健、毒性学等についての講義並びに環境測定・評価の技術習得の室内実習及び浄水場と工場見学実習を、第5学年の臨床実習では大学病院環境衛生施設の見学、保健所・衛生研究所の見学、種々の事業所での産業医実習、実践的講義・演習等を行っています。研究では主にカドミウムを中心とした環境汚染物質の健康影響について取り組んでいますが、細胞や動物を使った実験研究とカドミウムの曝露を受けた人の集団に対する臨床研究・疫学研究を並行して行っています。

古来「教学を先となす(礼記)」と言われるように、教育と学問は健全な社会の発展の基礎となるものです。我々は衛生学の教育と研究を使命と考え、社会に貢献して参りたいと思います。
                                                                                                                                                                                教授 堀口 兵剛

研究グループと教員紹介
カドミウムによる炎症惹起作用
堀口 兵剛
Hyogo Horiguchi
教授
担当科目:  予防医学系、公衆衛生学
専門分野:
工場労働者などが誤ってカドミウムのフュームを吸引すると末梢血中の好中球増多を伴う肺水腫が惹起され、肺胞中・組織中への炎症性細胞の浸潤も観察されます。また、慢性カドミウム中毒の重症例であるイタイイタイ病の患者さんでは腎臓の近位尿細管障害とともに尿中への白血球の排出や組織中への細胞浸潤が認められます。実験研究においても、カドミウムを投与した動物では肺、肝臓、腎臓などにおいて急性・慢性中毒でそれぞれ特有の炎症反応が見られ、また各種培養細胞はカドミウムに反応して様々な炎症性サイトカインを産生します。

このように、カドミウムの毒性発現の機序において炎症惹起作用は非常に興味深い働きをしていると考えられます。当研究室ではカドミウムの炎症惹起作用におけるサイトカインの関与、カドミウムの好中球に対する影響、カドミウムによる細胞毒性と炎症反応との関係、等について、in vivo、in vitroの実験研究に取り組んでいます。

関連業績:
・Horiguchi H, Oguma E. Acute exposure to cadmium induces prolonged neutrophilia along with delayed induction of granulocyte colony-stimulating factor in the livers of mice. Arch Toxicol. 2016;90(12):3005-3015.
・Horiguchi H, Oguma E, Kayama F, Sato M, Fukushima M. Dexamethasone prevents acute cadmium-induced hepatic injury but exacerbates kidney dysfunction in rabbits. Toxicol Appl Pharmacol. 2001;174(3):225-234.
・Horiguchi H, Harada A, Oguma E, Sato M, Homma Y, Kayama F, Fukushima M, Matsushima K. Cadmium-induced acute hepatic injury is exacerbated in human interleukin-8 transgenic mice. Toxicol Appl Pharmacol. 2000;163(3):231-239.
・Horiguchi H, Mukaida N, Okamoto S, Teranishi H, Kasuya M, Matsushima K. Cadmium induces interleukin-8 production in human peripheral blood mononuclear cells with the concomitant generation of superoxide radicals. Lymphokine Cytokine Res. 1993;12(6):421-428.
・堀口兵剛. 産業保健におけるカドミウム中毒. 産業医学レビュー.  2017;30(1):1-17.

図1
マウスにCd(2.5 mg/kg)(a)あるいはLPS(0.5 mg/kg)(b)を1回腹腔内投与した後に血液中白血球数・好中球数を測定。Cd投与後、好中球数は24時間まで緩やかに上昇したのに対してLPS投与後は12時間まで速やかに上昇した後に低下。Horiguchi H and Oguma E, Arch Toxicol. 2016;90(12):3005-3015.

G-CSF.図1

図2
マウスにCd(2.5 mg/kg)(a)あるいはLPS(0.5 mg/kg)(b)を1回腹腔内投与した後に血清中G-CSF濃度を測定。Cd投与後、G-CSFは12-18時間でピークに達して低下したのに対してLPS投与後は2-3時間でピークに達して低下。好中球数の経時的変化と相関。Horiguchi H and Oguma E, Arch Toxicol. 2016;90(12):3005-3015.

G-CSF.図2

カドミウム中毒における腎性貧血(エリスロポエチン産生抑制作用)
堀口 兵剛
Hyogo Horiguchi
教授
担当科目:  予防医学系、公衆衛生学
専門分野:
慢性カドミウム中毒の重症例であるイタイイタイ病の患者さんでは造血ホルモンであるエリスロポエチンの腎臓からの産生が低下することによる貧血、すなわち腎性貧血の発症がしばしば認められます。そのような臨床的な観察に基づいた実験研究により、カドミウムがHep3B 細胞におけるエリスロポエチンの産生をその転写因子であるHIF-1を不活化することにより特異的に抑制すること、カドミウムを長期に投与したラットでは臓器中鉄濃度の上昇によって間接的にエリスロポエチン産生が抑制されること、などが見出されています。

このように、当研究室ではカドミウムのエリスロポエチン産生に対する抑制作用とその機序、カドミウムによる鉄代謝異常とそのエリスロポエチン産生抑制に対する関与、カドミウムの腎臓での障害部位(近位尿細管)とエリスロポエチン産生細胞との関係、等について、in vivo、in vitroの実験研究に取り組んでいます。
 
関連業績:
・Horiguchi H, Oguma E, Kayama F. Cadmium induces anemia through interdependent progress of hemolysis, body iron accumulation, and insufficient erythropoietin production in rats. Toxicol Sci. 2011;122(1):198-210.
・Horiguchi H, Oguma E, Kayama F. Cadmium and cisplatin damage erythropoietin-producing proximal renal tubular cells. Arch Toxicol. 2006;80(10):680-686.
・Horiguchi H, Kayama F, Oguma E, Willmore WG, Hradecky P, Bunn HF. Cadmium and platinum suppression of erythropoietin production in cell culture: clinical implications. Blood. 2000;96(12):3743-3747.
・Horiguchi H, Sato M, Konno N, Fukushima M. Long-term cadmium exposure induces anemia in rats through hypoinduction of erythropoietin in the kidneys. Arch Toxicol. 1996;71(1-2):11-19.
・Horiguchi H, Teranishi H, Niiya K, Aoshima K, Katoh T, Sakuragawa N, Kasuya M. Hypoproduction of erythropoietin contributes to anemia in chronic cadmium intoxication: clinical study on Itai-itai disease in Japan. Arch Toxicol. 1994;68(10):632-636.
・堀口兵剛. カドミウム中毒における貧血. 日本衛生学雑誌. 2007;62(3): 888-904.
図1
10人のイタイイタイ病患者における末梢血中ヘモグロビンと血清中エリスロポエチンとの関係及び鉄欠乏性貧血との比較。鉄欠乏性貧血の場合、貧血の程度が強くなると腎臓からのエリスロポエチン産生が亢進して血清中レベルが上昇するのに対し、イタイイタイ病での貧血ではそのような反応性のエリスロポエチン産生亢進は見られず、その血清中レベルは「正常域」に留まっている。Horiguchi H et al., Arch Toxicol 68:632–636, 1994

カドミウム中毒における腎性貧血01

図2
Hep3B 細胞における低酸素(1%)によるHIF-1の活性化に対するカドミウムの抑制作用(Electrophoresis Mobility Shift Assay)。Horiguchi H et al., Blood 96:3743–3747, 2000

カドミウム中毒における腎性貧血02

自家産米摂取によって経口カドミウム曝露を受けた農家についての疫学研究及び保健対策
堀口 兵剛
Hyogo Horiguchi
教授
担当科目:  予防医学系、公衆衛生学
専門分野:
日本人のカドミウム摂取源の約40%は米であるため、国民をカドミウムの有害健康影響から守るためには米中のカドミウム濃度を低く抑える必要があります。そのために、我が国では従来米中カドミウム濃度の基準値を0.4 ppmに設定して市販米を管理してきました(食品衛生法に基づく規格基準により正式に0.4 ppmと定められたのは2010年のことです)。また、1971年に施行された農用地汚染防止法によって基準値を超えるカドミウム濃度の米が生産された農用地は農用地土壌汚染対策地域に指定され、種々の対策事業が行われてきました。特に、かつてイタイイタイ病患者が多発した富山県神通川流域のカドミウム汚染地は、2012年に水田土壌汚染の復元事業が完了しました。このように、我が国ではイタイイタイ病が大きな社会問題になったことを契機にカドミウム環境汚染に係る社会的対策が整備されてきました。
 
ところが、秋田県は過去に非常に多数の鉱山や精錬所が存在・活動していたこともあり、産業技術総合研究所が提供している地球化学図によると土壌中カドミウム濃度の高い地域がおそらくは日本で最も多く、実際に秋田県の過去に農用地土壌汚染対策地域に指定された面積と件数はともに日本で最大です。当研究室は、そのような農用地で米作を営み、自家産米を摂取してきた農家を対象とした疫学研究に取り組んでおります。そしてこれまでに、これらの農家は基準値を超えるカドミウム濃度の自家産米を摂取してきたために体内のカドミウム蓄積量が高く、しかも中には腎尿細管機能障害を示す人も存在することを明らかにしてきました。しかし、近年は稲の出穂期である8月中に田の水を張るという湛水管理を実施することにより、基準値を超えるカドミウム濃度の米は生産されなくなっております。

さらにこれらの事実に基づき、上記のようなカドミウムの経口曝露を受けた農家に対する保健対策として、近年は従来の住民健康診断に加え、地域の中核医療機関に御協力いただき、通院・入院中の患者さんで腎機能低下の見られる人に対して実施するカドミウム腎症スクリーニングにも自主的に取り組んでいます。
 
関連業績:
・Horiguchi H, Oguma E, Sasaki S, Okubo H, Murakami K, Miyamoto K, Hosoi Y, Murata K, Kayama F. Age-relevant renal effects of cadmium exposure through consumption of home-harvested rice in female Japanese farmers. Environ Int. 2013;56:1-9.
・Horiguchi H, Aoshima K, Oguma E, Sasaki S, Miyamoto K, Hosoi Y, Katoh T, Kayama F. Latest status of cadmium accumulation and its effects on kidneys, bone, and erythropoiesis in inhabitants of the formerly cadmium-polluted Jinzu River Basin in Toyama, Japan, after restoration of rice paddies. Int Arch Occup Environ Health. 2010;83(8):953-970.
・Horiguchi H, Oguma E, Sasaki S, Miyamoto K, Ikeda Y, Machida M, Kayama F. Environmental exposure to cadmium at a level insufficient to induce renal tubular dysfunction does not affect bone density among female Japanese farmers. Environ Res. 2005;97(1):83-92.
・Dietary exposure to cadmium at close to the current provisional tolerable weekly intake does not affect renal function among female Japanese farmers. Horiguchi H, Oguma E, Sasaki S, Miyamoto K, Ikeda Y, Machida M, Kayama F. Environ Res. 2004;95(1):20-31.
・Horiguchi H, Oguma E, Sasaki S, Miyamoto K, Ikeda Y, Machida M, Kayama F. Comprehensive study of the effects of age, iron deficiency, diabetes mellitus, and cadmium burden on dietary cadmium absorption in cadmium-exposed female Japanese farmers. Toxicol Appl Pharmacol. 2004;196(1):114-123.
・堀口兵剛. 日本人のカドミウム曝露の現状 ─特に米中カドミウム濃度の基準値及び農家の自家産米摂取による曝露とその近位尿細管機能への影響─. 日本衛生学雑誌. 2012; 67(4):447-454.
図1
秋田県の農家女性における尿中カドミウム濃度と尿中β2-microglobulin (β2MG)濃度との関係。年代別で比較すると、70歳未満では尿中カドミウム濃度が高度になっても腎尿細管機能への影響は明らかではないが、70歳を超すと尿中カドミウム濃度10µg/g cr.前後から急激に腎尿細管機能が低下する傾向が見られる。Horiguchi H et al., Environ Int 56 :1–9, 2013

経口カドミウム曝露を受けた農家についての疫学研究

メタロチオネイン遺伝子多型
堀口 兵剛
Hyogo Horiguchi
教授
担当科目:  予防医学系、公衆衛生学
専門分野:
メタロチオネインはカドミウムの曝露によって生体内で産生される分子量が6,000-7,000の低分子量蛋白質です。メタロチオネインはシステインを多く含むためにカドミウムと結合してその毒性を低下する働きがありますが、他に種々の酸化的ストレスに対する防御的作用を持ちます。ところで、ヒトにおける腎臓中のカドミウム濃度とメタロチオネイン濃度との関係より、メタロチオネインの高産生者と低産生者が存在する可能性が指摘されております。当研究室では、メタロチオネインの産生能力に対する遺伝子多型の関与及びメタロチオネインの産生能力による酸化ストレスに対する感受性の違いなどについて、イタイイタイ病患者を含めたカドミウム曝露を受けたヒトの集団での分子疫学的研究に取り組んでいます。
エストロゲン及びエストロゲン様作用を持つ内分泌攪乱物質のエリスロポエチン産生に対する抑制作用
堀口 兵剛
Hyogo Horiguchi
教授
担当科目:  予防医学系、公衆衛生学
専門分野:
一般に男性よりも女性の方が末梢血中の赤血球数やヘモグロビンレベルが低いこと、妊娠中には「生理的貧血」が見られること、などより、エストロゲンには造血機能に対する抑制作用があることが予想されます。これまでに、ラットを用いた実験研究により、エストロゲンには腎臓中の鉄濃度の上昇を介し、二次的に腎臓からのエリスロポエチン産生を抑制する働きがあることを解明してきました。さらに、エストロゲン作用を持つ内分泌攪乱物質であるジエチルスチルベストロール(DES)も腎臓からのエリスロポエチン産生を抑制することも見つかっております。
図1 ラットを通常の餌あるいは鉄欠乏餌で飼育しながら、エストロゲン1 mg/kgあるいはそのキャリアを週に3回、2ヶ月間皮下投与した際の腎臓中鉄濃度と血清中エリスロポエチンとの関係。腎臓中鉄濃度が70 - 80 µg/gより低くなると血清中エリスロポエチンが急激に上昇するという「L字カーブ」が見られた。Horiguchi H et al., Blood 106:67–74, 2005

エリスロポエチン産生に対する抑制作用01

図2 低酸素(0.65気圧、24時間)によるエリスロポエチンの産生亢進に対するジエチルスチルベストロール(DES)の抑制効果。Horiguchi H et al., Arch Toxicol 88:137–144, 2014

エリスロポエチン産生に対する抑制作用02

シックハウス症候群の概念整理
宮島 江里子
Eriko Miyajima
講師
担当科目:  予防医学系、公衆衛生学
専門分野:  労働衛生学、産業保健学
社会問題になっているシックハウス症候群、実はまだこの症候群については医学的に統一された概念はありません。我々はシックハウス症候群について、基準付臨床分類を提案し、概念を明確にするべく取り組んでいます。
健康リスク評価と情報デザイン
星 佳芳
Keika Hoshi
講師
担当科目:  予防医学系、公衆衛生学
専門分野:  研究等の詳細
健康保持増進(たばこ対策、がん予防など)を目的に、保健医療・衛生・健康情報のデザイン(収集/評価/分析/統合/提供)の研究を行っています。
アレルギー発症予防をめざした生体と環境の共生機構の解明
武藤 剛
Go Muto
講師
担当科目:  予防医学系、衛生学
専門分野:  環境疫学、社会疫学、分子疫学、産業衛生学、免疫学
TRAF6(TNF receptor associated factor 6)は、CD4 T細胞(Kobayashi, 2006)や制御性T細胞(Muto, 2013)の分化制御や、Th2型アレルギー・慢性炎症に深く直接的に関与する。わが国の国民病であるアレルギーの発症予防を目標に、感染(寄生虫、アニサキス)や化学物質(paraben類等)曝露による生体制御機構、すなわち衛生仮説の検証をめざす。
集団の健康行動と社会階層因子の関連(職域・長寿疫学)
武藤 剛
Go Muto
講師
担当科目:  予防医学系、衛生学
専門分野:  環境疫学、社会疫学、分子疫学、産業衛生学、免疫学
生活習慣病(糖尿病、がん)、睡眠障害、アレルギー自己免疫疾患等の各種疾病を対象に、社会階層因子との関連や、治療と社会生活(仕事)の両立支援をめざした解析ならびに実践(social prescribing)、社会システム介入の在り方研究に取り組んでいる。
微量元素の生体影響
堀口 兵剛  大森 由紀
Hyogo Horiguchi Yuki Omori
教授      助教
担当科目:  予防医学系、衛生学
専門分野:  衛生学、環境毒性学
生体、環境、食品中の元素による生体影響やそのメカニズムの解明に取り組んでおります。

~金属元素を中心に~
生体、環境、食品中の微量な元素の測定、また形態により毒性の異なる砒素の形態別分析も行っております。
ご興味のある方は、どうぞお問い合わせください。
鉛による神経毒性に関する研究
大森 由紀
Yuki Omori
助教
担当科目:  予防医学系、衛生学
専門分野:  衛生学、環境毒性学
鉛の神経毒性は有名です。近年は、低濃度曝露による中枢神経系への影響が問題となっております。しかし、その毒性機序は明らかではありません。衛生学では、その解明に取り組んでいます。

歴史について
衛生学は学祖北里柴三郎博士が研究された細菌学が元々は衛生学の一部であったように、近代医学の中でも古い伝統を持つ学問です。本単位は伝統に基づき、また常に革新を志し、歴史を重ねています。

お問い合わせ
北里大学医学部 衛生学単位
〒252-0374 神奈川県相模原市南区北里1-15-1
TEL:042-778-8111(代表)
FAX:042-778-9257